INTRODUCCIÓN
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la anemia es un estado de afección en el cual existe un descenso del nivel de hemoglobina dos desviaciones estándar por debajo de lo normal para la edad y el sexo. Estos valores también están relacionados con el descenso del valor del hematocrito y en la mayoría de los casos con una disminución en la cantidad de eritrocitos.(1)
La anemia representa un grave problema para la salud pública; afecta principalmente a niños, mujeres embarazadas y puérperas, adultos mayores y pacientes con enfermedades crónicas de larga data. Según datos de la OMS esta afecta al 20 % de los niños de 6 a 59 meses, al 37 % de las gestantes y de forma general al 30 % de las féminas en edades entre los 15 y 49 años.(1)
La anemia presenta varias clasificaciones, en función de elementos como su etiología, tamaño y morfología celular y cantidad de hemoglobina que contiene. Dentro del subgrupo de las anemias nutricionales y carenciales se encuentran las anemias por déficit de hierro, ácido fólico (Vitamina B9) y cianocobalamina (vitamina B12), estas últimas están asociadas a la anemia megaloblástica (AM).(2)
Según datos expuestos por Fernández Gómez et al.(3) esta anemia se presenta entre un 3 % y un 20 % de la población mundial, dependiendo de la región, los hábitos de vida y dietéticos; puede incrementarse hasta en un 60 % en la población adulta y presenta mayor incidencia en la mujer, con una relación 2:1.
Un estudio realizado por Gonzales et al.(4) en Perú encontró una prevalencia del 24,8 % en una población de gestantes evaluadas. De igual forma, un estudio realizado por Munares-García y Gómez Guizado, et.(5) en Perú identificó una prevalencia del 19,4 %.
Un estudio realizado por Uribe-Risco et al.(6) en la zona Sur de Manabí identificó que el 11,29 % de los niños estudiados presentaron algún tipo de anemia por déficit nutricional.
La vitamina B9 y B12 son micronutrientes esenciales con una relación metabólica en la síntesis de nucleótidos purínicos y pirimidínicos, también son imprescindibles en las reacciones de metilación de la homocisteína en donde se obtiene metionina.
La AM se caracteriza por la macrocitosis en la serie roja, inmadurez nuclear y eritropoyesis ineficaz, causados por numerosos defectos en la síntesis de ADN secundarios al déficit de ácido fólico (Vitamina B9) y cianocobalamina (vitamina B12).(7)
Es un tipo de afección que se origina como consecuencia de una deficiente síntesis de ADN lo que provoca inadecuada división y maduración celular, mientras que la síntesis de ARN y el desarrollo citoplasmático es normal. Por los factores antes mencionados se generan eritrocitos de gran tamaño, en los cuales existe una asincronía madurativa núcleo plasmática por retraso de la maduración nuclear, una eritropoyesis ineficaz y ocasiona hematíes macrocíticos e hipercrómicos.(8)
Con el objetivo de describir el efecto del déficit de vitaminas B9 y B12 en la génesis de la anemia megaloblástica se realizó la presente investigación.
MÉTODOS
Se realizó una búsqueda de información en las bases de datos PubMed/MedLine, Scopus y SciELO sobre la anemia megaloblástica.
Se empleó una estrategia de búsqueda para la obtención de la información, buscando en los campos título, resumen y palabras clave los términos: anemia megaloblástica, déficit de vitaminas, ácido fólico, vitamina B9, cianocobalamina y vitamina B12.
De las fuentes obtenidas se emplearon los artículos científicos y libros recuperados, tomándose como filtros que fuesen publicados en idioma español e inglés, en el periodo 2019-2023. Se agregaron artículos externos al periodo por su interés y aporte a la presente.
De los estudios obtenidos se procedió a la lectura de los resúmenes, excluyendo aquellos que no resultaron de interés. El resto de los registros fueron exportados al software Mendeley, donde se procedió a la eliminación de duplicados. De los artículos finales se realizó la lectura in extenso de los mismos, seleccionando los adecuados para el desarrollo de la presente revisión bibliográfica.
DESARROLLO
Ácido fólico (Vitamina B9)
Los folatos están constituidos por un anillo pteridina unido por un puente metileno a un residuo paraaminobenzoico (PABA) enlazado por una amida al ácido glutámico. Existen varias formas químicas de ácido fólico, las cuales se presentan como mono, penta y hexaglutamatos. De igual forma existen varios derivados reducidos de los poliglutamatos los cuales constituyen las formas activas como el tetrahidrofolato (THF).(9,10)
Las estructuras de los compuestos con actividad de ácido fólico están ligadas a una o más moléculas de ácido glutámico que son esenciales para la actividad biológica. Se encuentra en el hígado, riñón, músculos, leche, queso, vegetales de hoja oscura, coliflor, legumbres y germen de trigo.(9,10)
Metabolismo
El aporte diario en la dieta de ácido fólico es de 2000-6000 μg/día y los requerimientos diarios en un adulto son de 100 μg, aumentando durante el embarazo y la lactancia a 400 y 280 μg. Las reservas oscilan entre los 10-15 mg, de ahí que en condiciones de balance negativo se produce un déficit en un periodo de 3-4 meses.(2)
La vitamina B9 se ingiere a través de la dieta en forma de poliglutamatos, los cuales son convertidos a monoglutamatos por dos enzimas especificas la poliglutamilcarboxipeptidasa de origen pancreático y la gamma-glutamil-hidrolasa localizada en los enterocitos del intestino delgado.(10)
Los monoglutamatos atraviesan la membrana por dos mecanismos, uno de tipo pasivo y por transporte activo saturable y dependiente de pH mediado por proteínas localizadas en la membrana apical del enterocito, transportador de folatos reducido (RFC) con funcionamiento a pH neutro, y el transportador de folatos acoplado a protones (PCFT) dependiente de pH ácido y de proteínas receptoras del folato, FRα y FRβ.(10)
Antes de ingresar a la circulación portal, todos los folatos sufren transformación a 5-metil-tetrahidrofolato; esta molécula circula en el plasma unido a la albumina y a una proteína de alta afinidad por los folatos denominada proteína ligante de folatos. Posteriormente penetra al interior de la célula, donde perderá su grupo metilo para cederlo a la homocisteína. El tetrahidrofolato (THF) es utilizado como sustrato en las reacciones de poliglutamilación, también es capaz de captar un grupo metilo de la serina catalizada por la enzima serina hidroximetil transferasa dando lugar a 5,10-metilen-THF un derivado inestable, pero de gran actividad biológica.(11)
El hígado es el lugar predominante para el almacenamiento de folato en forma reducida y conjugada, puede ser transformado en metil-FH4 que es secretado en la bilis y reabsorbido en la mucosa intestinal.(11)
Los folatos se eliminan del organismo por vía renal mediante la orina, principalmente los que se metabolizaron a pteridinas y ácido benzoilglutámico; por las heces se eliminan los folatos procedentes de la fracción alimentaria no absorbida de la secreción biliar y de la síntesis por las bacterias intestinales.(9)
Funciones de la vitamina B9
El ácido fólico está inmerso en una serie de funciones importantes para el ser humano; esta vitamina se distribuye en el organismo a través de la circulación, principalmente hacia tejidos de rápida división celular, como la médula ósea o la mucosa gastrointestinal, ya que estos tejidos necesitan el folato para la síntesis de ADN.(9)
Los folatos participan en diversas reacciones bioquímicas dentro de la célula como la recuperación de la metionina, síntesis de purinas y pirimidinas. Interviene en el catabolismo de la histidina, interconversión entre serina y glicina. Desempeña un papel importante en la prevención de defectos del tubo neural (DTN) ya que tiene un papel importante en las primeras etapas de gestación.(12)
El folato cumple un papel importante dentro de la maduración de las transformaciones que se dan por neoplasia, especialmente a nivel de los tejidos epiteliales. Se ha sugerido que la suplementación de la vitamina B9 favorece la prevención de los procesos anarcoproliferativos, por su capacidad de inhibición del desarrollo tumoral.(9)
Cianocobalamina – Vitamina B12
Son compuestos de naturaleza orgánica, de tipo hidrosoluble, que resulta de la unión asimétrica de 4 anillos pirrólicos, formando un grupo macrocíclico en torno a un átomo central de cobalto. Uno de los enlaces puede unirse a diversos ligandos que dan lugar a sus formas coenzimáticas como el adenosil-cobalamina presente en las mitocondrias y el metil-cobalamina presente en el plasma.(13,14)
En relación con otras vitaminas esta es la estructura más compleja, es termolábil, fotosensible y solo se puede encontrar en alimentos de origen animal. La hidroxocobalamina y cianocobalamina son formas no fisiológicas que se transforman en el organismo en metil y desoxiadenosil cobalamina que son los metabolitos activos.(13,14)
En la naturaleza las fuentes de obtención son ciertos microorganismos capaces de sintetizar esta vitamina, está presente en la carne, pescado, vísceras, huevos, mariscos y productos lácteos.(13,14)
Metabolismo
Los requerimientos diarios de cianocobalamina son de 2,5 μg, aportando mediante una dieta equilibrada de 7 a 30 μg/ día. Los depósitos de esta se encuentran entre los 2 mg y 5 mg; por ello, en situaciones de balance negativo se necesitan de 3 a 6 años para que se produzca la deficiencia.(2)
En el estómago la cianocobalamina es liberada de los alimentos por digestión péptica, una vez liberadas se unen a las proteínas específicas (cobalofilinas), en el duodeno se produce la transferencia de la cobalamina al factor intrínseco (FI). El complejo cobalamina-FI es absorbido en el íleon y pasadas algunas horas se liberará.(15,16)
Una vez se absorbió la vitamina B12 se une a la transcobalamina II, una proteína plasmática que favorece el transporte hacia los tejidos, ayudándonos con la distribución a nivel de todo el organismo. En los adultos la mayor reserva de cobalamina se encuentra a nivel hepático, donde se reserva como coenzima activa.(15,16)
Funciones de la vitamina B12
La vitamina B12 tiene un papel importante como micronutriente que ayuda a mantener la salud del sistema nervioso, principalmente neuronas. De igual forma es de suma importancia para la formación de eritrocitos y la síntesis de hemoglobina. Cumple un papel importante con la formación del ADN. Otra de sus funciones es la participación en el metabolismo de nutrientes y en el buen funcionamiento del sistema inmune.(14)
Relación de la vitamina B9 y B12
Tanto la vitamina B9 como la B12 se encuentran implicadas, de forma conjunta, en un grupo de reacciones metabólicas como lo son:
- Reacción de conversión de homocisteína a metionina: interviene el metabolito activo metil-tetrahidrofolato el cual sede un radical metilo a la cobalamina y este lo transfiere a la homocisteína para formar metionina.
- Reacción de conversión de L-metil-malonil-CoA en Succinil-CoA: reacción fundamental en el metabolismo de algunos aminoácidos como la valina y la isoleucina. La enzima metil-malonil-CoA mutasa utiliza como coenzima a la 5-desoxiadenosil cobalamina implicada en catalizar esta reacción.
El ácido fólico y la vitamina B12 tienen una interrelación metabólica en la síntesis de nucleótidos purínicos y pirimidínicos, también en la metilación de la homocisteína donde se obtiene metionina.
Estas dos vitaminas son integrantes esenciales en la dieta humana ya que están implicados directamente en los procesos de síntesis de ADN y por lo tanto en la proliferación celular. La carencia de estos micronutrientes da lugar a una hematopoyesis megaloblástica en la medula ósea, ocasionando alteración en la diferenciación de los eritroblastos y eritropoyesis defectuosa. En la medula ósea aparecen eritrocitos anormales.
Anemia megaloblástica
Etiopatogenia
Existen varias causas y grados de severidad en estas deficiencias. La deficiencia de vitamina B12 se puede identificar en estados de bajo consumo, como es el caso de los pacientes veganos, con lacto-ovo vegetarianismo y bajos consumos de alimentos de origen animal.(7) En el caso de los folatos, en bajo consumo afecta principalmente a los ancianos y a los pacientes alcohólicos.
En afecciones como las neoplasias y el hipertiroidismo ocurre un incremento de los requerimientos de la vitamina B12. Las afecciones que causan trastornos de la absorción, como la anemia perniciosa, la gastrectomía, enfermedad ileal, y las diarreas crónicas producen igualmente un déficit de esta vitamina y de folatos.
De igual forma, algunos fármacos provocan una afectación en los mecanismos relacionados al metabolismo de la vitamina B12, ente los cuales se encuentran los inhibidores de la bomba de protones, los antagonistas R H2, la metformina y la colchicina y algunas intervenciones como la cirugía bariátrica. Entre los fármacos que afectan el metabolismo de la vitamina B9 se encuentran el metrotexate, la pentamidina y el trimetropin.
Cuadro clínico
Se puede apreciar un conjunto sintomático florido, donde se presenta generalmente una triada: debilidad, glositis y parestesia. La parestesia se presenta principalmente en el déficit de B12 mientras que en el déficit de folatos no se precisa parestesia, pero tiende a presentarse hepatoesplenomegalia.
En los casos de anemia por déficit de B12 se pueden presentar signos o no de anemia, los cuales se acompañan de manifestaciones neuropsiquiátricas como la anosmia, atrofia óptica, pérdida del gusto, depresión, manía, irritabilidad, paranoia y otras. Algunas manifestaciones medulares incluyen la parestesia, marcha atáxica y debilidad muscular con hiperreflexia. En el sistema nervioso autónomo puede precisarse hipotensión postural, incontinencia e impotencia.(3)
Las alteraciones neurológicas por deficiencia de cobalaminas se producen por una desmielinización discontinua difusa y progresiva de los cordones dorsales y laterales de la médula espinal y la corteza cerebral.(11)
Diagnóstico
Desde la experiencia de los autores, el diagnóstico requiere un correcto análisis de las manifestaciones clínicas, los resultados del laboratorio y la historia clínica del paciente, haciendo énfasis en la alimentación del paciente y el uso de fármacos. En la práctica clínica, el hallazgo de una anemia macrocítica con neutrófilos hipersegmentados en el frotis de sangre periférica sugiere el diagnóstico.
En el hemograma se observará una disminución de la hemoglobina, con un volumen corpuscular medio mayor de 100 fl, reticulocitos normales o disminuidos, llegando en casos más severos a presenciarse leucopenia y trombocitopenia. Sin embargo, estos resultados pueden variar ante la concomitancia de otros tipos de anemia.
Al cuantificar los niveles plasmáticos de vitamina B12, la presencia de valores inferiores a 180-200 pg/ml son diagnósticos, y por debajo de los 100 pg/ml pueden considerarse incuestionables. Con respecto al ácido fólico, niveles inferiores a los 2 ng/ml son diagnósticos; sin embargo, en caso de duda, la cuantificación de folatos intraeritrocitarios puede ser indicada, siendo normales valores entre los 150 y 700 ng/ml.
En los estudios de médula ósea se revela una alteración evidente en la serie eritroide en diferentes estadios de maduración. El rasgo esencial de la eritropoyesis en este tipo de anemia es la disociación de núcleo y citoplasma, con aumento de tamaño de los eritrocitos. Sin embargo, esta técnica generalmente no se indica, cuando se dispone del resto de los medios diagnósticos. Otras pruebas de utilidad pueden ser el estudio de ácido metilmalónico y homocisteína, los estudios de autoinmunidad y la prueba de Schilling (esta última en desuso).
Tratamiento
El objetivo del tratamiento consiste en solucionar la causa principal que ocasionó la enfermedad, en este caso el déficit de vitaminas B9 y B12. La dieta equilibrada es el primer factor para tomar en cuenta, y el complemento con vitaminas de tipo fármaco hasta que se regule la cantidad de ingesta necesaria.
El déficit de vitamina B12 puede ser tratado tanto por vía parenteral como por vía oral; sin embargo, varios factores deben ser considerados para la elección de la misma. Deben analizarse factores como la adherencia al tratamiento por parte del paciente, sus características (adultos mayores, trastornos de la absorción) consumo de fármacos (anticoagulantes) y los costos para el paciente y sus preferencias. En pacientes con un déficit grave documentado se recomienda el empleo de la vía parenteral, valorando la vía oral para la terapéutica de mantenimiento una vez se logre la corrección de la sintomatología.
La administración de vitamina B12 por vía oral a dosis altas (1000 μg/día) es suficiente para cubrir los requerimientos diarios. En pacientes con trastornos de la absorción, la terapia a altas dosis de vitamina B12 (1000-2000 μg/día) ha resultado efectiva. En pacientes con deficiencia dietética (veganas, vegetarianas, niños en lactancia exclusiva materna de madres con deficiencia) se recomienda el empleo de la vía oral.
CONCLUSIONES
La anemia megaloblástica se presenta cuando los niveles de ácido fólico y cianocobalamina son bajos, generando así una disminución en la capacidad celular de sintetizar ácido desoxirribonucleico, ocasionando alteraciones hematológicas en todas las líneas celulares de la medula ósea (eritrocitos, blancos y plaquetas), principalmente provocando la generación de hematíes de gran tamaño y con baja concentración de hemoglobina.
Conflicto de intereses
Los autores plantean que no poseen conflicto de intereses.
Contribuciones de los autores
Conceptualización: Karen Tobar, Silvia Tite.
Visualización: Karen Tobar, Silvia Tite.
Redacción del manuscrito original: Karen Tobar, Silvia Tite.
Redacción revisión y edición: Karen Tobar, Silvia Tite.
Administración: Karen Tobar, Silvia Tite.
Financiación
Sin financiamiento externo.
