El cáncer se presenta de forma más frecuente en hombres que en mujeres, independientemente de la edad, la región geográfica, la exposición al tabaco u otros factores ambientales. Sin embargo, hasta el momento no se había identificado ningún mecanismo molecular para explicar estas diferencias.

Un reciente estudio, dirigido por el Dana-Farber Cancer Institute, revela que la menor incidencia del cáncer en mujeres podría ser debida a la existencia de un grupo de genes supresores de tumores que se localizan en el cromosoma X y son capaces de escapar a la inactivación de uno de los cromosomas X en las células femeninas.

Las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres únicamente uno. Para compensar la diferencia de dosis de los genes del cromosoma X entre ambos sexos, durante el desarrollo embrionario de las mujeres uno de los cromosomas X es inactivado en sus células. La decisión de cuál de los cromosomas se inactiva ocurre de forma  independiente en cada célula y es heredada por las células que derivan de ella.

Los investigadores plantearon la existencia de genes supresores de tumores en el cromosoma X que escapan a la inactivación (a los que llaman genes EXITS) basándose en los resultados de estudios previos, que mostraban, por una parte, la existencia de genes que escapan a la inactivación del cromosoma X y por otra, una mayor frecuencia de mutaciones en genes del cromosoma X en los tumores analizados. Por ejemplo, en las muestras de tumores masculinos son comunes las mutaciones en el gen KDM6A, que se localiza en el cromosoma X. En hombres, al tener un único cromosoma X, la presencia de estas mutaciones influir directamente sobre la biología de la célula. La hipótesis del equipo se veía apoyada por el hecho de que en los cánceres femeninos  son comunes las mutaciones del gen KDM6A en homocigosis, es decir en ambas copias del gen.

“Bajo esta teoría, una de las razones por las que el cáncer es más común en hombres es que las células masculinas necesitarían una mutación dañina en solo una de las copias de un gen EXITS para volverse cancerosas,” señala Andrew Lane, investigador del Instituto Broad y el Hospital General de Massachusetts y uno de los directores del trabajo. “Las células femeninas, por el contrario, necesitarían las mutaciones en las dos copias.”

Para comprobar su hipótesis los investigadores analizaron las mutaciones presentes en más de 4000 muestras de 21 tipos diferentes de tumores. Seis de los 783 genes que se espera se inactiven en el cromosoma X (ATRX, CNKSR2, DDX3X, KDM5C, KDM6A, y MAGEC3) tenían mutaciones de pérdida de función de forma más frecuente en los hombres que en las mujeres. Por el contrario, ninguno de los otros genes del genoma analizados, más de 18 000, mostró diferencias en la frecuencia de mutaciones entre ambos sexos.

A partir de los resultados del análisis los investigadores proponen un modelo que explica lo que ocurre con los genes EXITS.  Según este modelo la probabilidad de que ocurra una mutación dañina en un gen supresor de tumores es la misma en hombres y mujeres. En el caso de los genes EXITS, las mujeres, como portadoras de dos copias de estos genes, se ven protegidas de la pérdida completa del gen por una única mutación, ya que una de las copias del gen se mantiene intacta. En el caso de los hombres, que solo tienen un cromosoma X en sus células, por el contrario, una mutación simple puede inactivar la única copia del gen EXITS.

Los autores del trabajo concluyen que la expresión de ambas copias de los genes EXITS en mujeres explica una proporción de la reducida incidencia de diferentes tipos de cáncer en mujeres, comparada a los hombres.

“El hecho de que los mismos genes que están a menudo mutados en varones, se encuentren únicamente en el cromosoma X – y que muchos de ellos sean conocidos por ser supresores de tumores y escapar la inactivación del X – son evidencias convincentes de nuestra teoría,” señala Lane. “La protección que permiten las copias funcionales de estos genes en las células femeninas podría ayudar a explicar la menor incidencia de muchos cánceres en mujeres y niñas.”

Los resultados del trabajo sugieren que algunas de las rutas moleculares que intervienen en el cáncer en hombres y mujeres son diferentes, lo que podría influir tanto en la biología de la enfermedad como en la respuesta a los fármacos. Para explorar estas diferencias, los autores proponen la realización de estudios clínicos con suficiente poder estadístico para entender cómo diferente composición genética tumoral puede llevar a distintos resultados, así como la obtención de modelos preclínicos que estudien las diferencias entre hombres y mujeres derivadas de sus propias células o de factores externos a las mismas.

Los genes EXITS no son la única razón de las diferencias en la frecuencia del cáncer en hombres y mujeres.  Sin embargo, los resultados del trabajo apuntan a su clara participación en los mecanismos biológicos que llevan a la diferente incidencia del cáncer en ambos sexos. Además, los datos obtenidos muestran que los genes del cromosoma X no solo están relacionados con múltiples desórdenes monogenéticos, sino que  también pueden contribuir al riesgo a otras enfermedades poligénicas.
diciembre 16/2016 (revistageneticamedica.com)

Dunford A, et al. Tumor-suppressor genes that escape from X-inactivation contribute to cancer sex bias. Nat Genet. 2016 Nov 21. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ng.3726.