| Investigadores del Hospital McLean y la Universidad de Harvard en Belmont (Estados Unidos) han identificado una posible vía terapéutica para la enfermedad de Huntington a través de la modificación genética. El estudio, que se ha realizado en modelos celulares de la enfermedad y en células de pacientes, se publica en la revista científica digital PLoS ONE' Para que las células funcionen necesitan construir proteínas nuevas y eliminar las viejas o deterioradas para lo que determinadas estructuras intracelulares trabajan en conjunto manteniendo sana la célula y evitando que se acumulen proteínas perjudiciales. Cuando las proteínas o los péptidos mutan pueden ocasionar problemas graves durante su eliminación. En la enfermedad de Huntington, provocada por la mutación en el gen de la huntingtina, se acumulan en las células agregados proteínicos constituidos principalmente por la huntingtina. Una de las principales estructuras internas celulares encargada de eliminar esta acumulación de proteínas es el sistema ubiquitina proteosoma (UPS). En el cerebro y otros tejidos con enfermedad de Huntington la actividad de este sistema está inhibida y la acumulación de la proteína mutante huntingtina en el núcleo de las neuronas indica su mal funcionamiento. Los investigadores partieron de la hipótesis de que si se promovía el funcionamiento del sistema ubiquitina proteosoma mejoraría la degradación de las proteínas anormales en la enfermedad de Huntington. Para comprobar esta teoría modificaron genéticamente activadores de proteosoma que participan en los mecanismos de degradación de proteínas no mediados por la ubiquitina (PA28fx) o subunidades de PA700, el mecanismo del proteosoma ubiquitinado 26S (S5a) en vectores lentivirales transducibles. Luego los investigadores convirtieron las subunidades de proteosoma en fibroblastos de la piel con enfermedad de Huntington o proteínas mutantes de enfermedad de Huntington que expresaban neuronas derivadas del estriado. Los investigadores determinaron cómo esta intervención alteró la supervivencia celular después de la exposición a toxinas conocidas por simular los mecanismos patológicos que se producen en la enfermedad de Huntington. El estudio muestra que los cambios celulares debidos a la expresión de la proteína huntingtina con repeticiones más largas de CAG pueden reducir el funcionamiento del sistema ubiquitina proteosoma en las células de la enfermedad de Huntington. Según los científicos,la expresión en exceso del activador PA28 de proteosoma puede recuperar el funcionamiento de éste y mejorar la viabilidad celular tanto en modelos celulares de enfermedad de Huntington como en células de pacientes. Estos resultados demuestran por primera vez, según los autores, que es posible intervenir terapéuticamente en los mecanismos proteolíticos y los orgánulos que participan en la degradación de proteínas anormales o mal plegadas. |
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