| La mayoría de los cánceres de mama heredados se producen a partir de mutaciones dentro de la región terminal C de la proteína BRCA1. En la última edición de la revista Nature Structural & Molecular Biology, dos estudios revelan cómo tales mutaciones pueden afectar a la función de BRCA1, dando lugar al cáncer. Entre todos los cánceres detectados cada año, aproximadamente un 5 por ciento se deben a mutaciones heredadas en la línea germinal del cáncer de mama BRCA1. BRCA1 juega una serie de papeles importantes en la célula, incluida la reacción al daño del ADN. La región terminal C de BRCA1 contiene repeticiones en tandem llamadas dominios BRCT, que generalmente se cree que funcionan como módulos de interacción entre proteína y proteína. Estudios recientes han demostrado que estas repeticiones reconocen a los péptidos de la fosfoserina o la fosfotreonina (pSer o PThr), lo que indica que algunas de las interacciones de BRCA1 con otras proteínas pueden estar reguladas por la fosforilación proteica. Ahora, dos grupos han determinado las estructuras de tandem de repeticioines BRCT unidas a los fosfopéptidos. Por una parte, científicos de Massachusetts Institute of Technology (EE.UU.) han determinado la estructura en cristal de este dominio de repetición unido a un fosfopéptido derivado de Bach1, una pareja conocida de BRCA1. La estructura explica por qué las repeticiones del tandem BRCT, más que los dominios individuales de BRCT, son necesarios para la unión de fosfopéptidos, dado que los residuos de ambas repeticiones son importantes para el reconocimiento de los péptidos. Los investigadores demuestran también que un conjunto de mutaciones relacionadas con la enfermedad interrumpían la unión del substrato BRCA-1 in vitro y en vivo. Por su parte, científicos de la Universidad de Alberta, Edmonton (Canadá) han determinado la estructura de la repetición BRCT unida a otro péptido conteniendo una de alta afinidad de unión, denominado pSer-X-X-Phe. Estos últimos investigadores examinaron además las propiedades de unión de fosfopéptidos de un gran conjunto de variantes de BRAC1 y BRCT derivadas clínicamente, y resolvieron las estructuras de dos repeticiones de BRCT portadoras de mutaciones sin sentido. Los resultados del nuevo trabajo indican que la superficie agregadora de péptidos de BRCA1 es esencial para su función supresora de tumores. Juntos, estos estudios indican que la mayoría de las mutaciones que apuntan a BRCT interrumpen la agregación de fosfopéptidos o perturban el interfaz entre las repeticiones BRCT que forman la base de unión de los fosfopéptidos. De esta forma, tales mutaciones derivan en los elevados riesgos de cáncer que se asocian con estas variantes genéticas. |
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